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李志裕/卞金磊/王举波团队在J Med Chem发表CDK9抑制剂的最新研究进展

发布时间:2024-01-09浏览次数:667

近期,药学院李志裕/卞金磊/王举波团队在药物化学顶尖期刊Journal of Medicinal Chemistry上发表了研究论文:Discovery of Selective and Potent Macrocyclic CDK9 Inhibitors for the Treatment of Osimertinib-resistant Non-small Cell Lung Cancer,并被选为期刊主封面(Front Cover)。药学院2020级博士研究生吴体智为本论文的第一作者,卞金磊教授、李志裕教授和王举波副教授为本文的共同通讯作者,中国药科大学为本文的唯一通讯单位。

当前,代表性的第三代EGFR抑制剂奥西替尼是非小细胞肺癌(NSCLC)治疗的主要药物之一。然而,EGFR的持续突变导致奥西替尼在内的多数EGFR抑制剂普遍出现耐药性问题。尽管部分第四代EGFR抑制剂已进入临床试验阶段,但新的耐药性问题预计将不断出现,这使得寻求新的治疗耐药肺癌的药物研发策略变得尤为关键。CDK9作为RNA转录的核心调控因子,通过磷酸化RNA聚合酶II促进转录延长,并调控抗凋亡蛋白MCL-1的水平。研究发现CDK9在多种肿瘤细胞中高表达,而抑制CDK9则能够下调Mcl-1蛋白,从而发挥抗肿瘤效果。基于这一发现,该研究团队先前通过表型筛选方法识别出了一种具有CDK9抑制活性的化合物Hit,该化合物在肺癌细胞中显示出显著的抗增殖作用,但其酶选择性和成药性有待提高。为此,研究团队依托蛋白结构分析,运用大环化策略设计出一系列具有大环结构的CDK9抑制剂。在这些化合物中,优势化合物Z11不仅显著抑制CDK9蛋白活性(IC50 = 3.2 nM),而且具有高度的激酶选择性,在多种肺癌细胞中展现出明显的抗肿瘤作用。尤其值得一提的是,Z11对两种奥西替尼耐药肺癌细胞株也表现出显著的抗肿瘤效应(HCC827OR: IC50 = 0.25 μM; H1975OR: IC50 = 0.25 μM),其活性远超过阳性对照药物BAY1143572。进一步研究显示,在奥西替尼耐药细胞株H1975OR中,Z11能快速下调Mcl-1蛋白水平,抑制细胞增殖和克隆形成,并诱导细胞凋亡。药效评估还表明,低剂量的Z11能有效抑制多个奥西替尼耐药肺癌类器官的生长,并且具有中等代谢性质和良好的体内安全性。总之,该团队开发出了一类新型大环类CDK9抑制剂,不仅为奥西替尼耐药NSCLC治疗提供了新的方案,也为耐药肺癌治疗药物的开发奠定了研究基础。

这项工作得到了国家自然科学基金(编号82073702)、江苏省优秀青年基金(编号BK20211580)和中国药科大学双一流学科创新团队项目(编号CPUQNJC22_05)的资助。

原文链接:https://pubs.acs.org/doi/10.1021/acs.jmedchem.3c01400


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杂志封面

(供稿单位:药学院,撰写人:刘华)