近期，药学院李志裕/卞金磊/王举波团队在药物化学顶尖期刊Journal of Medicinal Chemistry上发表了研究论文：Discovery of Selective and Potent Macrocyclic CDK9 Inhibitors for the Treatment of Osimertinib-resistant Non-small Cell Lung Cancer，并被选为期刊主封面（Front Cover）。药学院2020级博士研究生吴体智为本论文的第一作者，卞金磊教授、李志裕教授和王举波副教授为本文的共同通讯作者，中国药科大学为本文的唯一通讯单位。
当前，代表性的第三代EGFR抑制剂奥西替尼是非小细胞肺癌（NSCLC）治疗的主要药物之一。然而，EGFR的持续突变导致奥西替尼在内的多数EGFR抑制剂普遍出现耐药性问题。尽管部分第四代EGFR抑制剂已进入临床试验阶段，但新的耐药性问题预计将不断出现，这使得寻求新的治疗耐药肺癌的药物研发策略变得尤为关键。CDK9作为RNA转录的核心调控因子，通过磷酸化RNA聚合酶II促进转录延长，并调控抗凋亡蛋白MCL-1的水平。研究发现CDK9在多种肿瘤细胞中高表达，而抑制CDK9则能够下调Mcl-1蛋白，从而发挥抗肿瘤效果。基于这一发现，该研究团队先前通过表型筛选方法识别出了一种具有CDK9抑制活性的化合物Hit，该化合物在肺癌细胞中显示出显著的抗增殖作用，但其酶选择性和成药性有待提高。为此，研究团队依托蛋白结构分析，运用大环化策略设计出一系列具有大环结构的CDK9抑制剂。在这些化合物中，优势化合物Z11不仅显著抑制CDK9蛋白活性（IC50 = 3.2 nM），而且具有高度的激酶选择性，在多种肺癌细胞中展现出明显的抗肿瘤作用。尤其值得一提的是，Z11对两种奥西替尼耐药肺癌细胞株也表现出显著的抗肿瘤效应（HCC827OR: IC50 = 0.25 μM; H1975OR: IC50 = 0.25 μM），其活性远超过阳性对照药物BAY1143572。进一步研究显示，在奥西替尼耐药细胞株H1975OR中，Z11能快速下调Mcl-1蛋白水平，抑制细胞增殖和克隆形成，并诱导细胞凋亡。药效评估还表明，低剂量的Z11能有效抑制多个奥西替尼耐药肺癌类器官的生长，并且具有中等代谢性质和良好的体内安全性。总之，该团队开发出了一类新型大环类CDK9抑制剂，不仅为奥西替尼耐药NSCLC治疗提供了新的方案，也为耐药肺癌治疗药物的开发奠定了研究基础。
这项工作得到了国家自然科学基金（编号82073702）、江苏省优秀青年基金（编号BK20211580）和中国药科大学双一流学科创新团队项目（编号CPUQNJC22_05）的资助。
原文链接：https://pubs.acs.org/doi/10.1021/acs.jmedchem.3c01400
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（供稿单位：药学院，撰写人：刘华）
