近日，药学院徐云根/朱启华/邹毅团队在药物化学顶尖期刊Journal of Medicinal Chemistry发表最新研究论文：Rational Design of PARP1/c-Met Dual Inhibitors for Overcoming PARP1 Inhibitor Resistance Induced by c Met Overexpression。药学院博士研究生孙泽人、李兰杰和硕士研究生翟冰新为本论文的共同第一作者，邹毅副研究员、徐云根教授和朱启华教授为本文的共同通讯作者，中国药科大学为本文的唯一通讯单位。
PARP1抑制剂是肿瘤精准治疗的代表性药物，目前已有6款PARP1抑制剂被批准上市用于携带BRCA1/2基因缺失或突变的乳腺癌、卵巢癌等肿瘤的治疗。虽然PARP1抑制剂在临床抗肿瘤治疗中取得了巨大的成功，然而大部分患者在长期使用后仍不可避免地产生耐药性（获得性耐药）；此外，仍有40%携带BRCA1/2基因缺失或突变的肿瘤患者对PARP1抑制剂不敏感（原发性耐药性）。研究发现，c-Met扩增的肿瘤细胞可分别通过磷酸化PARP1和Rad51，导致肿瘤细胞对PARP1抑制剂产生原发性耐药和获得性耐药。说明c-Met是PARP1抑制剂应答的关键调节因子，PARP抑制剂和c-Met抑制剂同时使用，可以改善c-Met扩增的肿瘤患者对PARP1抑制剂的耐药性。基于这些发现，该团队以PARP1抑制剂Olaparib和c-Met抑制剂化合物1为先导化合物，通过合理药物设计，设计合成了一系列喹啉类衍生物。体内外活性筛选发现了优势化合物16，该化合物对两个靶点均具有较好的抑制活性（PARP1 IC50: 3.3 nM；c-Met IC50: 33.2 nM），且在BRCA突变型与野生型肿瘤细胞中均表现出优于Olaparib的抗增殖效果。值得注意的是，化合物16对c-Met扩增的BRCA野生型肿瘤细胞MDA-MB-231增殖的抑制活性（IC50 = 45 nM）是Olaparib（IC50 = 30.7 μM）的680倍，其对Olaparib诱导的获得性耐药细胞HTC116OR增殖的抑制活性（IC50 = 5.33 μM）是Olaparib（IC50 = 50.8 μM）的10倍。进一步体内药效评估表明，不管肿瘤细胞是否发生BRCA1/2突变，化合物16均能够有效抑制肿瘤的生长，并且显著优于Olaparib。总之，该团队开发出了首款PARP1/c-Met双靶点抑制剂，为解决由于c-Met扩增导致的PARP1抑制剂耐药性提供了新的方案。
此外，该团队分别于2020和2021年在Journal of Medicinal Chemistry发表了关于PARP/PI3K双靶点抑制剂（J. Med. Chem. 2020, 63, 122-139.）和PARP/BRD4双靶点抑制剂（J. Med. Chem. 2021, 64, 17413-17435.）的研究成果，旨在通过不同靶点与PARP1的协同机制增强PARP1抑制剂的抗肿瘤作用、拓宽PARP1抑制剂的适应症。
以上工作获得江苏省自然科学基金（No. BK20211220）和国家大学生创新创业训练计划（No. 202310316009Z）的资助。
原文链接：https://pubs.acs.org/doi/10.1021/acs.jmedchem.4c00077
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（供稿单位：药学院，撰写人：刘华）
