近日，我校药学院徐盛涛教授、徐进宜教授和姚鸿副教授团队在权威期刊Angewandte Chemie International Edition上发表了题为“Construction of small-molecule deubiquitinase-targeting chimeras to reactivate and stabilize mutant p53 Y220C in vitro and in vivo”的最新研究成果。药学院2023级博士研究生何晨、2022级博士研究生李俊达、2024级硕士研究生崔晨曦、谢嘉为本文的共同第一作者，徐盛涛教授、姚鸿副教授和徐进宜教授为本文的共同通讯作者。中国药科大学为该论文唯一通讯单位。
p53是关键的肿瘤抑制蛋白，由TP53基因编码，为序列特异性的DNA结合蛋白，能够调节基因转录，其Y220C突变体会导致蛋白结构失活与功能丧失，是肿瘤治疗中的重要靶点。当前，尽管小分子再激活剂Rezatapopt（PC14586）已进入临床研究，但再激活的p53蛋白仍易受泛素化介导的降解，限制其长期抑瘤效果。去泛素化靶向嵌合体（Deubiquitinase Targeting Chimeras, DUBTACs）是一类新型双功能分子，可通过招募去泛素化酶稳定靶蛋白。该研究工作首次将DUBTAC策略应用于p53 Y220C突变体，设计并合成了一系列能够同时结合p53 Y220C和去泛素化酶OTUB1的DUBTACs，使其在构象重塑p53 Y220C的同时发挥去泛素化的功能。代表化合物 A1 具有最佳上调p53 Y220C水平的作用，可特异性促进p53 Y220C的去泛素化，显著恢复其野生型构象与转录活性，从而重新激活p53通路并诱导肿瘤细胞凋亡。在Huh7异种移植瘤模型中，A1能够有效抑制肿瘤生长，该研究结果为DUBTAC技术在体内的应用提供了首个实验证据。
上述工作得到了国家自然科学基金、中央高校基本科研业务费以及中国博士后科研基金等经费的支持。
全文链接：http://doi.org/10.1002/anie.202518249
DUBTAC作用机制示意图
（供稿单位：药学院，撰写人：刘华）
