自身免疫性疾病影响全球约10%的人群，其发病机制复杂，临床治疗手段仍十分有限。干扰素基因刺激因子（STING）是天然免疫通路中的核心信号枢纽，在介导机体抗感染免疫应答中发挥关键作用。然而，STING的异常持续激活可引发过度炎症反应，已被证实与多种自身炎症性疾病及器官损伤密切相关。STING已成为自身免疫及相关炎症性疾病领域极具潜力的干预靶点。
近年来，STING抑制剂研究虽取得一定进展，但因其结合口袋结构特殊，且现有化合物在结合模式认知、亚型覆盖度及体内药效验证等方面仍有较大提升空间，使得STING抑制剂的合理设计存在显著挑战。因此，发掘新骨架、阐明新机制，并建立更系统的药物设计策略，对于推动STING靶向治疗向临床转化具有重要意义。
针对上述科学问题，徐晓莉/尤启冬/肖易倍研究团队采用基于靶点和细胞的级联筛选策略，结合结构导向的合理药物设计，成功发现了一类全新咔唑骨架的STING抑制剂DDO-88109。该化合物在THP1-Dual和RAW-Lucia ISG细胞模型中均表现出对cGAS-STING通路的高效抑制活性。更为重要的是，DDO-88109能够广谱结合多种人源STING亚型（WT、HAQ和H232），并以良好的选择性阻断cGAS-STING信号轴的激活。结构生物学解析显示，DDO-88109以2:1的化学计量比占据STING的环二核苷酸（CDN）结合口袋，这一独特结合模式为后续结构优化提供了精确的分子基础。在TREX1缺陷驱动的自身炎症小鼠模型和顺铂诱导的急性肾损伤雄性小鼠模型中，DDO-88109（15 mg/kg）治疗显著降低了炎症因子水平，并有效缓解了组织病理损伤。
该研究不仅提供了一种具有临床应用潜力的先导化合物，更重要的是建立了一套从筛选到设计的STING抑制剂研发范式，为后续靶向cGAS-STING通路的药物开发提供了可借鉴的策略。
近日，该研究成果以“Rational design of carbazole-based STING inhibitors for treating cGAS-STING pathway-driven inflammatory disorders”为题发表于权威期刊NATURE COMMUNICATIONS。我校药学院博士后李辉、2025级博士研究生郑薇和2023级硕士研究生边雯婧为共同第一作者，药学院徐晓莉教授、尤启冬教授、肖易倍教授和南京医科大学附属儿童医院俞海国教授为共同通讯作者，中国药科大学为第一完成单位及第一通讯单位。该研究得到了国家自然科学基金面上项目、中国药科大学原创探索项目、多靶标天然药物全国重点实验室项目、江苏省自然科学基金优秀青年项目及中央高校基本科研业务费专项资金的资助。
全文链接：https://doi.org/10.1038/s41467-026-73774-x
级联筛选及分子合理设计示意图
（供稿单位：药学院，撰写人：刘华）
