蛋白降解靶向嵌合体（PROTACs）作为新兴的靶向蛋白降解技术，为传统“不可成药”靶点的干预提供了全新路径。然而，现有PROTACs多依赖于在正常组织中广泛表达的E3连接酶（CRBN和VHL等），面临肿瘤选择性不足和正常组织毒性风险。因此，发掘在肿瘤中特异性高表达的E3连接酶，是提升PROTACs肿瘤选择性的关键突破口。
针对这一挑战，研究团队通过生物信息学分析和系统验证，发现KLHL12在肺癌、肝癌、乳腺癌等多种实体瘤中高表达，而在正常组织中低表达，是一种极具潜力的肿瘤选择性E3连接酶。在此基础上，团队基于KLHL12-DVL1天然结合界面，采用结构导向的大环化策略获得了高亲和力环肽配体，并构建了首类可招募KLHL12的PROTACs，实现了对BRD4等肿瘤相关蛋白的降解。最优化合物k12bp-1能够在A549肺癌细胞中特异性降解BRD4，显著抑制细胞增殖并诱导细胞凋亡，且对正常细胞无明显影响；在A549异种移植瘤模型中，k12bp-1具有较好的抗肿瘤治疗潜力以及良好的安全性。
该研究首次将KLHL12确立为可用于PROTACs开发的肿瘤选择性E3连接酶，并且基于结构导向的配体优化策略，成功建立了招募KLHL12的靶向蛋白降解平台，不仅拓展了E3连接酶工具箱，为靶向不同致癌蛋白提供了可借鉴策略，也为解决当前PROTACs面临的肿瘤选择性不足和毒副作用的问题提供了全新思路。
近日，相关研究成果以“Harnessing the E3 Ligase KLHL12 for Tumor-Selective Protein Degradation”为题，发表于ANGEWANDTE CHEMIE-INTERNATIONAL EDITION。我校药学院2023级博士研究生许士成、张贤副研究员、2025级硕士研究生胡顺博为本文共同第一作者，药学院姜正羽教授和郭小可教授为本文共同通讯作者，中国药科大学为本文唯一通讯单位。该研究得到国家自然科学基金、国家重点研发计划、江苏省基自然科学基金以及江苏省卓越博士后计划等项目的资助，并获得江苏省创新药物设计与成药性优化重点实验室平台支持。
全文链接：https://doi.org/10.1002/anie.3312795
KLHL12-PROTAC实现肿瘤选择性蛋白降解研究示意图
（供稿单位：药学院，撰写人：刘华）
