科研动态

徐进宜/徐盛涛团队在Angew Chem上发表疏水标签型蛋白降解剂最新研究成果

发布时间:2023-02-10浏览次数:758


近日,国际著名化学类期刊Angewandte Chemie International EditionIF:16.823HotPaper的形式在线发表了我校药学院徐进宜/徐盛涛团队题为“Discovery of Norbornene as a Novel Hydrophobic Tag Applied inProtein Degradation”的最新科研成果。药学院药物化学系徐盛涛副教授、徐进宜教授、姚鸿副教授为本文共同通讯作者,2020级博士研究生谢绍文为该论文第一作者,中国药科大学为该论文唯一通讯单位。

2001年首次报道蛋白水解-靶向嵌合体(PROTACs)分子以来,靶向蛋白降解(TPD)技术已成为一种针对难治性致病蛋白的有效策略。随着PROTACs代表分子ARV-110ARV-471临床数据的披露,更激发了学术界及业界对TPD技术的兴趣和热。与PROTACs技术相比,目前人们对疏水标签(Hydrophobic Tag, HyT)技术的机理研究以及临床应用相对较少。虽然已有一些不同结构类型的疏水标签被报道,大多数疏水标签的理化性质或药代性质不佳。此外,低生物利用度导致目标蛋白降解不完全,这成为疏水标签分子开发和临床应用面临的主要挑战。

课题组在前期研究的基础上(J. Med. Chem. 2021, 64, 13, 9120–9140),为克服靶向间变性淋巴瘤激酶(anaplastic lymphoma kinase, ALKPROTAC降解剂Q2因分子量较大导致生物利用度过低等成药性问题,以ALK抑制剂Alectinib母核苯并咔唑为骨架,通过各类结构新颖的疏水标签连接设计并合成了一系列新型的疏水标签降解剂。进一步通过对ALK亲和性抗细胞增殖活性以及降解能力的实验考察,筛选发现降冰片烯是一种优良的疏水标签片段,可用于蛋白降解分子的研究。通过继续连接链长以及结构中双键进行系统构效关系探索研究,最终确定疏水标签Hyt-9为优选分子,从而开展了进一步的降解实验考察和作用机制研究。最后,课题组继续将降冰片烯应用于ALK靶点的另外两种抑制剂CeritinibBrigatinib的研究,同样发现蛋白降解剂Hyt-11 Hyt-12可以靶向降解ALK蛋白。此外,研究发现该疏水标签还可应用于难治性靶标EZH2论文中基于EZH2抑制剂Tazemetostat设计的疏水标签分子Hyt-13在降解EZH2靶蛋白的同时,也显著提升了抗肿瘤细胞增殖活性。以上研究结果提供了一种新型的成药性优良的疏水标签,进一步拓宽了蛋白降解技术的应用范畴。

上述工作得到了国家自然科学基金No. 82173672江苏省研究生科研与实践创新计划项目KYCX22_0814和中国药科大学双一流建设项目CPUQNJC22等经费的支持。

原文链接https://doi.org/10.1002/anie.202217246

新型疏水标签的作用原理及其应用示意图


(供稿单位:药学院,撰写人:刘华)