近日，我校药学院王进欣教授与复旦大学董继斌副教授合作，在药物化学领域顶尖期刊Journal of Medicinal Chemistry（IF：8.039）发表题为“Discovery of Novel N-Hydroxy-1,2,4-oxadiazole-5-formamides as ASM Direct Inhibitors for the Treatment of Atherosclerosis”的最新研究成果。王进欣教授团队博士生杨侃（已毕业）、硕士生农克意（已毕业），以及复旦大学药学院硕士生徐菲为本文共同第一作者，王进欣教授、董继斌副教授为本文共同通讯作者，中国药科大学为本文第一通讯单位。
动脉粥样硬化（AS）是心血管疾病最常见的原因之一，与卒中、心肌梗死和外周血管疾病密切相关。现有的他汀类药物有时会导致横纹肌溶解和肝功能异常，临床上急需开发安全有效、具有新作用机制的抗动脉粥样硬化药物。
酸性鞘磷脂酶（acid sphingomyelinase, ASM）能够调节鞘脂代谢和脂质信号，有望成为治疗动脉粥样硬化的潜在靶点。王进欣教授团队经过多年研究积累，首次合理设计、合成并评价了一系列含苯杂环的ASM直接抑制剂，同时进行了深入的构效关系研究，分子对接表明了杂环与His280形成了新的氢键以及π−π与His457相互作用，增强了结合亲和力。这些重要的发现有力地推动了ASM直接抑制剂的发现。化合物4i具有良好的药代动力学性质和体内ASM抑制活性，药效学研究证实，4i可减少主动脉弓和主动脉的脂质斑块，降低血浆神经酰胺浓度和Ox-LDL水平。此外，4i还通过调节神经酰胺和鞘磷脂的水平，显著降低LPS和Ox-LDL诱导的细胞炎症。本研究首次创新性确证了ASM可能是抗动脉粥样硬化的有效靶点，为新型抗动脉粥样硬化症药物的发现提供了新的治疗策略。
该研究获得国家自然科学基金（82073710、82003597）和中国药科大学双一流首创新药研发建设项目（CPU2022PZQ01）的资助。
论文链接：https://pubs.acs.org/doi/10.1021/acs.jmedchem.2c01643
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（供稿单位：药学院，撰写人：林丽芝）
