近日，药物化学领域顶尖期刊Journal of Medicinal Chemistry（IF：8.039）在线发表了药学院张阔军、蒋晟团队题为“Dual Nicotinamide Phosphoribosyltransferase (NAMPT) and Indoleamine 2,3-Dioxygenase 1 (IDO1) Inhibitors for the Treatment of Drug-Resistant Nonsmall-Cell Lung Cancer”的最新研究成果。药学院药物化学系博士研究生王凯振、叶科和章翔宇为本文共同第一作者，张阔军助理研究员、蒋晟教授为本文通讯作者，中国药科大学为本论文唯一通讯单位。
代谢重塑是肿瘤细胞的重要标志之一，且代谢网络中许多关键分子和信号通路已被开发为有效的抗肿瘤靶点，其中NAD+代谢成为研究热点。NAD+是体内许多氧化还原酶的辅因子而参与体内能量代谢过程，也是许多关键酶的底物。肿瘤细胞的能量和物质需求远大于正常细胞，因此肿瘤细胞对NAD+的依赖性更高，对控制NAD+生物合成途径的关键酶的变化更为敏感。NAD+的生物合成途径包括IDO1/QPRT控制的从头合成途径、NAPRT控制的PH合成途径和NAMPT控制的补救合成途径。
基于前期研究基础（J. Med. Chem. 2022, 65, 7746-7769），课题组发现IDO1高表达是紫杉醇耐药非小细胞肺癌A549/R细胞对NAMPT抑制剂也耐药的重要原因；而IDO1抑制剂和NAMPT抑制剂联合用药显著降低细胞内NAD+的水平，对A549/R细胞中具有更好的抗增殖和抗迁移活性。基于这些发现，课题组首次设计并合成了NAMPT/IDO1双靶点抑制剂。优选化合物10d具有较好的NAMPT和IDO1酶抑制活性，能够显著降低细胞内NAD+的水平，在A549/R细胞中表现出显著的抗增殖和抗迁移活性。采用细胞和斑马鱼模型表明，10d有效诱导活性氧的产生，并且能够促进IDO1通过蛋白酶体途径发生降解。10d在A549/R小鼠移植瘤模型中表现出良好的抗肿瘤活性，且无明显毒性。上述研究内容为缓解非小细胞肺癌耐药以及转移等关键问题提供新的思路。
上述工作获得国家自然科学基金（82161138005、22107117、22001267），中国博士后科学基金（2021M693516）和江苏省博士后科研资助项目（2021K218B）的资助。
论文链接：https://pubs.acs.org/doi/full/10.1021/acs.jmedchem.2c01954
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（供稿单位：药学院，撰写人：张阔军）
