2023年第一季度，在学院广大教师的共同努力下，科研成果产出取得了良好成效，特别是在高水平论文方面，以下我们把部分科研成果与大家分享。

01.徐进宜/徐盛涛团队首次发现降冰片烯可作为蛋白降解剂的疏水标签

  在课题组前期研究的基础上（J. Med. Chem. 2021, 64, 13, 9120–9140），为克服靶向间变性淋巴瘤激酶（anaplastic lymphoma kinase, ALK）的PROTAC降解剂Q2因分子量较大导致生物利用度过低等成药性问题，我院徐进宜/徐盛涛团队以苯并咔唑为骨架，通过与不同结构的疏水标签相连接，设计并合成了一系列HyT降解剂。并进一步通过对ALK亲和性，抗细胞增殖活性以及降解能力的实验考察，筛选发现了降冰片烯是一种优良的疏水标签片段。此外，降冰片烯也可应用于ALK靶点的另外两种抑制剂Ceritinib和Brigatinib进而靶向降解ALK蛋白。研究发现该疏水标签还可应用于难治性靶点EZH2。以上研究结果提供了一种新型的成药性优良的疏水标签，进一步拓宽了蛋白降解技术的应用范畴。

示意图：新型疏水标签的作用原理及其应用

论文信息：Xie S., Zhan F., Zhu J., et al. Discovery of Norbornene as a Novel Hydrophobic Tag Applied in Protein Degradation. Angew. Chem. Int. Ed. 2023 Jan 20, 62: e202217246. 

02.刘晓东/刘李团队揭示肝损伤状态下脑内多巴胺水平改变机制

肝性脑病是肝衰竭的严重并发症，大脑中多巴胺水平升高是其典型症状之一。团队利用胆管结扎（BDL）大鼠研究多巴胺水平增加和精神异常之间的关系，并研究了肝衰竭增加脑内多巴胺水平的可能机制。研究结果发现BDL大鼠表现出类似焦虑的行为，同时多巴胺水平和皮层酪氨酸羟化酶蛋白表达增加。进一步的研究发现胆红素水平升高是诱导酪氨酸羟化酶表达的重要因素，NF-κB通路参与胆红素水平诱导酪氨酸羟化酶表达的作用，在高胆红素血症大鼠中也表现出与BDL大鼠中相同的焦虑样行为、多巴胺水平和酪氨酸羟化酶蛋白表达显著增加。综上所述，BDL显著增加大鼠皮层多巴胺水平，胆红素通过NF-κB通路诱导酪氨酸羟化酶功能和表达增加是BDL状态下脑内多巴胺水平升高的主要原因之一。

示意图：BDL大鼠脑内DA含量升高的机制探究

论文信息：Kong W.,Sun X.,Yu S., et al. Bile duct ligation increased dopamine levels in the cerebral cortex of rats partly due to induction of tyrosine hydroxylase. Brit. J. Pharmacol. 2023 Jan 24, 1–20.

03.杨鹏/肖易倍团队揭示系列邻苯二甲酰亚胺类化合物作为PD-L1小分子抑制剂的机制

该研究报道一系列邻苯二甲酰亚胺类化合物，可以诱导PD-L1蛋白二聚化从而阻断PD-1/PD-L1的相互作用。通过荧光染色实验发现，优选化合物S4-1可以诱导PD-L1蛋白内吞并富集于内质网，经过内质网相关降解，进一步降低PD-1/PD-L1的相互作用。体内抑瘤活性显著，结直肠癌小鼠模型中抑瘤率达到88.8%，部分治疗组小鼠体内肿瘤完全消失。S4-1还可以诱导巨噬细胞的M1表型极化，此预示了其可能通过T细胞之外的其他免疫途径，增加抗肿瘤疗效。以上研究结果，提供了一个体内外抗肿瘤活性均优异的新型PD-L1小分子抑制剂，并展示了其独特的抑瘤机制，有潜力进行深入开发研究。

示意图：S4-1阻断PD-1/PD-L1相互作用，诱导PD-L1蛋白内吞降解

论文信息：Sun C., Yin M., Cheng Y., et al. Novel Small-Molecule PD-L1 Inhibitor Induces PD-L1 Internalization and Optimizes the Immune Microenvironment. J. Med. Chem. 2023, 66(3): 2064–2083.

04.张建军团队揭示药物共无定形体系在分子水平上改善稳定性的机制

  张建军团队以精神疾病治疗药物盐酸鲁拉西酮为模型，系统研究了其与糖精所形成共无定形的结晶机制，并从热力学和动力学两个角度综合阐明了共无定形体系在分子水平上改善稳定性的机制。研究结果表明，与单独药物无定形相比，共无定形体系在玻璃态和过冷液态的结晶速率显著降低；且成核机制由位置饱和成核转变为固定数量成核，晶体生长由2D向3D成核生长发生转变，结晶机制由成核控制转变为扩散控制；并创新性地提出了热力学因素（构型熵）而非动力学因素（分子运动性）对共无定形稳定性改善的重要贡献，同时结合分子动力学模拟手段从分子水平揭示了共无定形的结晶机理。本研究有助于深入理解药物共无定形的结晶行为及稳定性机制，为共无定形处方的合理设计及其产品开发奠定了理论基础。

示意图

  论文信息：Heng W., Song Y., Luo M., et al. Mechanistic insights into the crystallization of coamorphous drug systems. J. Control. Release. 2023, 354, 489–502.

05.王进欣团队首次设计、合成并评价系列动脉粥样硬化潜在靶点ASM直接抑制剂

酸性鞘磷脂酶（Acid Sphingomyelinase, ASM）催化的鞘磷脂水解过程是体内生成神经酰胺（Ceramides，Cers）最快最主要的途径，是病理状态下Cers的主要来源。研究发现，ASM-Cer通路参与了AS发生发展过程中的脂质代谢、炎症反应与氧化应激过程，是AS多种发病机制的关键因素。该研究首次合理设计、合成并评价了一系列苯-杂环的ASM直接抑制剂，同时进行了深入的构效关系研究。优选化合物4i具有良好的药代动力学性质和优秀的体内ASM抑制活性，经药效学研究证实，4i可减少主动脉弓和主动脉的脂质斑块，降低血浆神经酰胺浓度和Ox-LDL水平。此外，4i还通过调节神经酰胺和鞘磷脂的水平，显著降低LPS和Ox-LDL诱导的细胞炎症。本研究首次创新性确证了ASM可能是抗动脉粥样硬化的有效靶点，为新型抗动脉粥样硬化药物的发现提供了新的治疗策略。

示意图：ASM直接抑制剂阻断ASM-Cer通路改善炎症、降低Ox-LDL水平和减少脂质斑块

论文信息：Yang K.,Nong K.,Xu F., et al. Discovery of Novel N-Hydroxy-1,2,4-oxadiazole-5-formamides as ASM Direct Inhibitors for the Treatment of Atherosclerosis. J. Med. Chem. 2023, 66(4): 2681-2698.

06.柳文媛/纪顺利团队首次利用聚多巴胺实现水中溢油和有机试剂的选择性高效吸附

该研究团队受“贻贝黏附”和“莲叶效应”的启发，利用聚多巴胺的生物黏附性和还原性，通过配体交换作用将具有大比表面积和高孔隙率的MOF材料（Ag NPs负载）修饰在三聚氰胺海绵（MS）的三维多孔骨架上，制备了一种具有超疏水/超亲油特性的功能复合材料--ZIF-8-PDA-Ag@MS。其具有微/纳米粗糙表面和多尺度分层多孔结构，及良好的阻燃性，能实现水中溢油和有机试剂的选择性高效吸附。此外，还具有光热联合抗菌和光热降粘协同作用，解决了高粘度原油因流动性差所导致的溢油回收难题。

示意图：ZIF-8-PDA@MS的制备及应用

论文信息：Zhang Y., Hou S., Song H., et al. A Green and Facile One-Step Hydration Method Based on ZIF-8-PDA to Prepare Melamine Composite Sponges with Excellent Hydrophobicity for Oil-Water Separation. J. Haz. Mat. 2023, 451(5):  131064.

07.郝海平/曹丽娟团队揭示胆汁酸靶向线粒体融合蛋白2双向调节机体固有免疫的分子机制

郝海平教授、曹丽娟副研究员团队发现GTPase样的动力酶MFN2是内源性胆汁酸的直接受体，在胆汁淤积病理情况下高浓度胆汁酸可激活MFN2促进线粒体-内质网束缚融合，导致内质网内钙离子转移入线粒体进而激活NLRP3炎症小体并诱导巨噬细胞细胞焦亡，解释了细菌感染性休克病理情况下，胆淤作为危险并发症触发过度免疫反应导致炎症因子风暴和器官衰竭的病理机制。相反，生理水平的胆汁酸则通过MFN2促进线粒体之间的融合反应，延长巨噬细胞寿命并促进细胞吞噬作用进而有助于清除细菌。综上，该研究揭示了胆汁酸-MFN2信号轴在协调病原体入侵后的固有免疫反应中发挥双向调节的作用。 

示意图:MFN2响应不同浓度胆汁酸刺激调节机体固有免疫的分子机制

论文信息：Che Y., Xu W., Ding C., et al. Bile acids target mitofusin 2 to differentially regulate innate immunity in physiological versus cholestatic conditions. Cell Rep.2023 Jan 31, 42(1):112011. 

08.刘东飞团队揭示药物胶体表面性质在包载中的关键作用

药物与辅料经过特定工艺制成微粒后，可大幅改善药物的体内动力学特性，延长药物表观半衰期，但包载效率低、药物释放可控性差等问题，极大限制了载药微粒的临床应用。针对上述问题，我院刘东飞团队提出“胶体表面伪装”假说，在药物--载体材料的多尺度研究体系助力下，完善了该假说的内涵及机制：将结构及性质多样的药物分子制成表面性质较为规律的胶体颗粒，隔绝颗粒内部大量药物分子与外部环境的作用，利用静电作用和范德华力将载体材料吸附在胶体颗粒表面，大幅增加胶体颗粒在油相中的溶剂化程度，实现表面性质均一化，增加药物包载效率的同时拓展药物包载通用性。所制备的微球将艾塞那肽和鲑鱼降钙素的包封率从不足5%提升到96%以上，载药量高达46%，实现了体内3周的零级释放。胶体表面性质在药物包载过程中的关键作用的阐明，将有效指导高性能载药微粒的处方设计及工艺选择，助力微粒制剂的理性设计。

示意图：胶体表面伪装抑制药物跨界面扩散

论文信息：Huang T., Wang G., Shahbazi M A., et al. Surface Decoration of Peptide Nanoparticles Enables Efficient Therapy toward Osteoporosis and Diabetes. Adv. Funct. Mater. 2023, 33(2): 2210627.

09.孙敏捷团队发现生物脂质体Pt@PL-IgG可通过ITHAP策略增强肿瘤同质性

针对上述肿瘤异质性限制NK治疗的应用发展问题，我院孙敏捷教授团队采用“点亮肿瘤抗原属性”（ITHAP）策略，构建生物脂质体（Pt@PL-IgG）实现肿瘤细胞的重编程，以此促进NK细胞的募集并提高NK细胞对肿瘤细胞的识别能力。在这项研究中，通过血小板膜的自主驱动，Pt@PL-IgG成功靶向肿瘤细胞，并利用膜融合特性实现NK细胞可激活靶抗原IgG在肿瘤细胞上的植入，从而显着增强肿瘤细胞的免疫可识别性。体外研究表明，生物脂质体Pt@PL-IgG能显著活化41%的NK细胞，促使NK细胞发挥ADCC效应，杀伤约47%的肿瘤细胞，并有效促进44.5%的DC细胞成熟。另外在乳腺癌、胰腺癌、Burkitt's淋巴瘤、转移性黑色瘤等动物模型中，此生物脂质体均展现出了显著的抗肿瘤作用。ITHAP策略为医药、生物及仿生递送系统领域的免疫疗法拓展新的思路与方法。

示意图： “点亮肿瘤抗原属性”（ITHAP）策略的构建

论文信息：Yang X., Bian J., Wang Z., et al. A Bio-Liposome Activating Natural Killer Cell by Illuminating Tumor Homogenization Antigen Properties. Adv. Sci. 2023, 2205449.

10.张阔军/蒋晟团队首次设计并合成NAMPT/IDO1双靶点抑制剂

课题组发现IDO1高表达是紫杉醇耐药非小细胞肺癌A549/R细胞对NAMPT抑制剂也耐药的重要原因；而IDO1抑制剂和NAMPT抑制剂联合用药显著降低细胞内NAD+的水平，对A549/R细胞中具有更好的抗增殖和抗迁移活性。基于这些发现，课题组首次设计并合成了NAMPT/IDO1双靶点抑制剂。优选化合物10d具有较好的NAMPT和IDO1酶抑制活性，能够显著降低细胞内NAD+的水平，在A549/R细胞中表现出显著的抗增殖和抗迁移活性。采用细胞和斑马鱼模型表明，10d有效诱导活性氧的产生，并且能够促进IDO1通过蛋白酶体途径发生降解。10d在A549/R小鼠移植瘤模型中表现出良好的抗肿瘤活性，且无明显毒性。上述研究内容为缓解非小细胞肺癌耐药以及转移等关键问题提供新的思路。

示意图：基于多靶点药物原理的双NAMPT和IDO1抑制剂的发现及其抗肿瘤效应

论文信息：Wang K., Ye K.，Zhang X., et al. Dual Nicotinamide Phosphoribosyltransferase (NAMPT) and Indoleamine 2,3-Dioxygenase 1 (IDO1) Inhibitors for the Treatment of Drug-Resistant Nonsmall-Cell Lung Cancer. J. Med. Chem. 2023, 66(1):1027−1047.

11.谢唯佳团队发现迄今为止降糖活性最强的锍鎓盐类α-葡萄糖苷酶抑制小分子

从五层龙属植物根部提取的锍鎓盐类活性天然产物具有新颖独特的化学结构，研究表明其对α-葡萄糖苷酶抑制活性功效与同类上市药物阿卡波糖、伏格列波糖相当，包含这些天然活性分子的五层龙提取物已经被开发成用于降糖、减肥的健康食品在日本上市。与之相关的全合成以及结构修饰一直是药物化学和有机合成化学领域的研究热点。课题组近年来围绕该领域进行较为深入地研究，开发了高效的合成方法（Angew. Chem. Int. Ed. 2019）。在此基础之上，为了突破国外化合物专利，课题组保留了天然产物中结构保守性区域，运用骨架跃迁策略通过在其侧链片段引入环状的苯甲缩醛结构，设计合成了一系列新型的锍鎓盐类α-葡萄糖苷酶小分子抑制剂。大部分小分子抑制剂体外酶抑制活性比同类口服降糖药物高出数十倍。在小鼠体内的降糖实验中，化合物21b表现出超强的降糖能力，同为20mg/kg的治疗组中，21b表现出远高于阿卡波糖的降糖活性，当把给药剂量降低到到1mg/kg时，21b的降糖能力仍然与阿卡波糖（20mg/kg）对照组相当。初步的毒理实验也表明21b具有良好的安全性。21b也成为迄今为止发现的降糖活性最强的锍鎓盐类α-葡萄糖苷酶抑制小分子。此项工作为该类多手性中心、结构保守性非常高的天然产物的结构修饰和新药开发提供了重要的研究思路。

示意图：化合物21b的分子对接

论文信息：Lu L., Chen J., Ta W., et al. Design and Synthesis of Sulfonium Derivatives: A Novel Class of α‑Glucosidase Inhibitors with Potent In Vivo Antihyperglycemic Activities. J. Med. Chem. 2023, 66(5):3484−3498.

12、李志裕/卞金磊团队首次成功构建可通过紫外-可见光激活的STING激动剂前药

该团队通过结构指导的合理药物设计发现了一类具有良好靶标活性和细胞活性的二聚化STING激动剂。然而，由于STING蛋白在体内多种组织细胞中的广泛表达，该二聚分子与其他通过全身给药的STING激动剂一样，容易引起全身的免疫炎症反应，导致药物治疗窗狭窄。为了解决这一问题，该团队创新性地引入光响应型前药的概念，在该二聚分子的结构基础上成功构建出可以通过紫外-可见光激活的STING激动剂前药。该前药在细胞水平及斑马鱼异种移植瘤模型中均表现出显著的光依赖性抗肿瘤活性。

示意图：二聚类STING激动剂及其光控型前药

论文信息：Liu D., Yu B., Guan X., et al. Discovery of a Photoactivatable Dimerized STING Agonist Based on the Benzo[b]selenophene Scaffold. Chem. Sci. 2023, DOI: 10.1039/D2SC06860E.